Gia tộc Farnese đã gia tăng đáng kể quyền lực của mình trong suốt thế kỷ XV, khi lãnh thổ của họ mở rộng đến bờ phía Nam của Hồ Bolsena và Montalto, phần lớn nhờ vào công của Ranuccio Farnese. Ông là tổng chỉ huy các lực lượng của Cộng hòa Siena láng giềng chống lại Orsini của Pitigliano và sau khi giành chiến thắng, ông nhận được danh hiệu Thượng nghị sĩ của Rome. Con trai của ông, Gabriele Francesco, cũng theo nghiệp quân sự.

Con trai của Ranuccio là Pier Luigi đã kết hôn với một thành viên của gia tộc Caetani (đó là người nhà của Giáo hoàng Bônifaciô VIII), vì thế mà người nhà Farnese ngày càng trở nên quyền lực ở Rome. Giulia Farnese, con gái của ông là tình nhân của Giáo hoàng Alexanđê VI, chính vị giáo hoàng này đã phong tước vị Hồng y cho em trai cô là Alessandro (người sau này trở thành Giáo hoàng Phaolô III). Dưới thời Giáo hoàng Giuliô II, Hồng y Alessandro được bổ nhiệm làm thống đốc của Marca Anconetana và vào năm 1534, ông được bầu làm giáo hoàng thứ 220 với hiệu là Phaolô III. Dưới triều đại của Giáo hoàng Phaolô III, Công đồng Trentô được triệu tập và bổ nhiệm người nhà vào hàng giáo phẩm nhiều chưa từng có, điển hình như vào năm 1534, ông đã phong cháu trai 14 tuổi của mình là Alessandro làm Hồng y Phó tế (cardinal deacon).

Giáo hoàng Phaolô III qua đời vào năm 1549 và vai trò chính trị của ông trong Giáo triều được truyền cho cháu trai của ông là Alessandro, người vẫn là một Hồng y có ảnh hưởng và là người bảo trợ nghệ thuật cho đến khi ông này qua đời vào năm 1589.